Inzulín, chemická povaha a mechanizmus účinku pri regulácii metabolických procesov.

Inzulín - stimuluje syntézu glykogénu a využitie glukózy, syntézu tukov a proteínov.

Hlavnými cieľovými orgánmi pre inzulín sú pečeň, svaly a tukové tkanivo.

Väzba inzulínu na receptor urýchľuje proces aktívneho transportu molekúl glukózy a niektorých aminokyselín, iónov C ++ a K + do bunky.

V dôsledku toho sa znižuje koncentrácia glukózy (hypoglykémia), aminokyselín, mastných kyselín, glycerolu a draslíkových iónov v krvi.

Mnoho tkanív potrebuje inzulín na prenos glukózy do buniek. Výnimkou sú len mozgové bunky.

V pečeni inzulín indukuje syntézu hexokinázy, glykogénsyntázy, kľúčových enzýmov pentózového cyklu, Krebsovho cyklu,

enzýmy poskytujúce syntézu lipidov.

V dôsledku toho sa zvyšuje hladina lipoproteínov a iných proteínov syntetizovaných v pečeni.

Vo svaloch inzulín spolu so zvýšenou syntézou glykogénu a proteínov

zvyšuje oxidáciu glukózy a aminokyselín, procesy oxidačnej fosforylácie a syntézy ATP.

V tukových bunkách inzulín znižuje aktivitu fosfolipáz a lipáz a indukuje syntézu enzýmov lipidogenézy,

pentózový cyklus a glykolytické okysličovanie,

čím sa urýchľuje syntéza lipidov z uhľovodíkov a ketogénnych aminokyselín.

Vo všeobecnosti inzulín reguluje vzťah medzi sacharidom, lipidom, proteínom a metabolizmom minerálov.

Inzulín hrá dôležitú úlohu v diferenciácii mnohých tkanív (prsných žliaz, kostí, prostaty).

Keď nedostatočná produkcia inzulínu narúša reguláciu výmeny uhľohydrátov, lipidov, proteínov a minerálov a následkom toho vzniká diabetes mellitus (diabetes mellitus)

Hlavnými príznakmi diabetu sú hyperglykémia (hyperglukokémia) a glykozúria, ketonémia a ketouriya, polyúria a polydipsia, acidóza.

Dôsledky stabilného hyperglukosemia je zvýšenie glykozylácie proteínov, čo vedie k zhoršeniu ich biologických funkcií.

Takže glukozylácia hemoglobínu vedie k zníženiu afinity kyslíka. Dodávka tkanív kyslíkom je porušená.

Vysoká hladina glykolizovaných proteínov zvyšuje viskozitu krvi, čo zhoršuje krvný obeh na úrovni kapilár.

V obličkách akumulácia glykoproteínov, proteoglykánov a glykozylácie kolagénu spôsobuje zhrubnutie bazálnych membrán a oklúziu kapilár glomerulov obličiek.

Podobné zmeny sa vyskytujú v sietnici.

Opuchy a krvácanie do sietnice spôsobujú slepotu u pacientov s diabetom.

Vysoká koncentrácia glukózy v krvi vedie k zahrnutiu špeciálneho spôsobu premeny glukózy na sorbitol a fruktózu.

Tento spôsob začína obzvlášť pôsobiť v bunkách arteriálnych stien, v erytrocytoch, v šošovke a v sietnici oka, v bunkách glomerulárnych kapilár obličiek, v semenníkoch, v Schwannových bunkách.

Akumulácia sorbitolu, ktorý preniká cez bunkové membrány, vedie k osmotickému opuchu buniek, čo môže viesť k dysfunkcii a smrti.

inzulín

Inzulín, ktorý dostal svoj názov podľa názvu ostrovčekov pankreasu (latinský ostrovček), bol prvým proteínom, ktorého primárnu štruktúru objavil v roku 1954 F. Sanger (pozri kapitolu 1). Čistý inzulín bol získaný v roku 1922 po jeho objavení v extraktoch pankreatických ostrovčekov F. Banting a C. Best. Inzulínová molekula obsahujúca 51 aminokyselinových zvyškov pozostáva z dvoch polypeptidových reťazcov prepojených na dvoch miestach disulfidovými mostíkmi. Štruktúra inzulínu a jeho predchodcu, proinzulínu, je uvedená v kapitole 1 (pozri obrázok 1.14). V súčasnosti je obvyklé označovať 21-členný peptid reťazcom inzulínu A a B reťazcom - peptid obsahujúci 30 aminokyselinových zvyškov. V mnohých laboratóriách sa okrem toho uskutočnila chemická syntéza inzulínu. Najbližšie vo svojej štruktúre k ľudskému inzulínu je bravčový inzulín, ktorý má reťazec alín v polohe 30 namiesto treonínu v polohe 30.

Neexistujú žiadne významné rozdiely v aminokyselinovej sekvencii inzulínu od rôznych zvierat. Inzulíny sa líšia v aminokyselinovom zložení reťazca A v polohách 8–10.

Podľa moderných koncepcií sa biosyntéza inzulínu vykonáva v β-bunkách pankreatických ostrovčekov z jeho predchodcu proinzulínu, ktorý najprv izoloval D. Steiner v roku 1966. V súčasnosti sa objasňuje nielen primárna štruktúra proinzulínu, ale aj jeho chemická syntéza (pozri obr. 1.14)., Proinzulín je reprezentovaný jedným polypeptidovým reťazcom obsahujúcim 84 aminokyselinových zvyškov; neobsahuje biologické, t.j. hormonálna aktivita. Mikrozómová frakcia p-buniek pankreatických ostrovčekov sa považuje za miesto syntézy pro-inzulínu; konverzia inaktívneho proinzulínu na aktívny inzulín (najvýznamnejšia časť syntézy) nastáva, keď sa proinzulín prenesie z ribozómov do sekrečných granúl čiastočnou proteolýzou (štiepenie peptidu obsahujúceho 33 aminokyselinových zvyškov z C-konca polypeptidového reťazca alebo C-peptidu); ). Dĺžka a primárna štruktúra C-peptidu sú vystavené väčším zmenám v rôznych živočíšnych druhoch ako sekvencia reťazcov inzulínu A a B. Bolo zistené, že východiskovým prekurzorom inzulínu je preproinzulín, ktorý obsahuje okrem proinzulínu, jeho takzvaného lídra alebo signálu, sekvenciu na N-konci, pozostávajúcu z 23 aminokyselinových zvyškov; počas tvorby proinzulínovej molekuly sa tento signálny peptid štiepi špeciálnou peptidázou. Ďalej, molekula proinzulínu tiež podlieha čiastočnej proteolýze a pod účinkom trypsín-like proteinázy sú dve bázické aminokyseliny oddelené od N- a C-konca peptidu C, resp. Dipeptidov Arp-Arg a Lys-Arg (pozri obr. 1.14). Povaha enzýmov a jemných mechanizmov tohto dôležitého biologického procesu - tvorba aktívnej inzulínovej molekuly však nie je úplne objasnená.

Inzulín syntetizovaný z proinzulínu môže existovať v niekoľkých formách, ktoré sa líšia svojimi biologickými, imunologickými a fyzikálno-chemickými vlastnosťami. Rozlišujú sa dve formy inzulínu: 1) bez interakcie s protilátkami získanými pre kryštalický inzulín a stimuláciou príjmu glukózy vo svalových a tukových tkanivách; 2) spojené, nereagujúce s protilátkami a aktívne iba proti tukovému tkanivu. V súčasnosti bola preukázaná existencia viazanej formy inzulínu a jeho lokalizácia bola stanovená vo frakciách sérových proteínov, najmä v oblasti transferínu a a-globulínu. Molekulová hmotnosť viazaného inzulínu je od 60 000 do 100 000. Okrem toho existuje aj takzvaná forma A inzulínu, ktorá sa líši od dvoch predchádzajúcich v sérii fyzikálno-chemických a biologických vlastností, ktoré zaujímajú strednú polohu a vyskytujú sa v reakcii na rýchle potreby inzulínu v tele.

Pri fyziologickej regulácii syntézy inzulínu hrá dominantnú úlohu koncentrácia glukózy v krvi. Zvýšenie hladiny glukózy v krvi teda spôsobuje zvýšenie sekrécie inzulínu v pankreatických ostrovčekoch a naopak zníženie jeho obsahu spomaľuje vylučovanie inzulínu. Tento fenomén kontroly typom spätnej väzby je považovaný za jeden z najdôležitejších mechanizmov regulácie glukózy v krvi. Sekrécia inzulínu je tiež ovplyvnená elektrolytmi (najmä iónmi vápnika), aminokyselinami, glukagónom a sekretínom. Dôkazy o úlohe systému cyklázy v sekrécii inzulínu sú uvedené. Predpokladá sa, že glukóza pôsobí ako signál na aktiváciu adenylátcyklázy a že cAMP vytvorený v tomto systéme pôsobí ako signál na sekréciu inzulínu.

Pri nedostatočnej sekrécii (presnejšie, nedostatočná syntéza) inzulínu sa vyvíja špecifické ochorenie, diabetes mellitus (pozri kapitolu 10). Okrem klinicky zistiteľných symptómov (polyúria, polydipsia a polyfágia) je diabetes mellitus charakterizovaný množstvom špecifických metabolických porúch. Preto sa u pacientov vyvinie hyperglykémia (zvýšenie hladiny glukózy v krvi) a glykozúria (vylučovanie glukózy v moči, v ktorej zvyčajne chýba). Metabolické poruchy zahŕňajú aj zvýšené odbúravanie glykogénu v pečeni a svaloch, spomaľovanie biosyntézy proteínov a tukov, znižovanie rýchlosti oxidácie glukózy v tkanivách, vytváranie negatívnej dusíkovej rovnováhy, zvyšovanie cholesterolu a ďalších lipidov v krvi. Pri diabete sa zvyšuje mobilizácia tukov z depotu, syntéza sacharidov z aminokyselín (glukoneogenéza) a nadmerná syntéza ketónových teliesok (ketonúria). Po vstreknutí inzulínu pacientovi všetky tieto poruchy spravidla zmiznú, ale účinok hormónu je časovo obmedzený, preto je potrebné ho neustále zavádzať. Klinické príznaky a metabolické poruchy pri diabetes mellitus možno vysvetliť nielen nedostatkom syntézy inzulínu. Bolo zistené, že molekulárne defekty sú prítomné v druhej forme diabetes mellitus, tzv. Inzulín-rezistentnej: najmä porušením štruktúry inzulínu alebo porušením enzymatickej premeny proinzulínu na inzulín. Základom vývoja tejto formy diabetu je často strata schopnosti receptorov cieľových buniek viazať sa na inzulínovú molekulu, ktorej syntéza je narušená, alebo syntéza mutantného receptora (pozri nižšie).

U pokusných zvierat spôsobuje zavedenie inzulínu hypoglykémiu (zníženie hladiny glukózy v krvi), zvýšenie zásob svalového glykogénu, zvýšenie anabolických procesov a zvýšenie miery využitia glukózy v tkanivách. Inzulín má navyše sprostredkovaný účinok na metabolizmus vody a minerálov.

Mechanizmus účinku inzulínu nie je úplne dešifrovaný, napriek veľkému množstvu dôkazov, ktoré preukazujú existenciu úzkeho a priameho vzťahu medzi inzulínom a metabolickými procesmi v tele. V súlade s „jednotnou“ teóriou sú všetky účinky inzulínu spôsobené jeho účinkom na metabolizmus glukózy prostredníctvom enzýmu hexokinázy. Nové experimentálne údaje ukazujú, že amplifikácia inzulínu a stimulácia takých procesov, ako je transport iónov a aminokyselín, translácia a syntéza proteínov, expresia génov atď., Sú nezávislé. To bolo základom pre predpoklad viacerých mechanizmov účinku inzulínu.

Obr. 8.1. Inzulínový receptor (schéma). Dva a-reťazce na vonkajšom povrchu bunkovej membrány a dva transmembránové p-reťazce. Väzba inzulínu na a-reťazce spúšťa autofosforyláciu zvyškov tyrozínu v p-reťazcoch; aktívna doména tyrozínkinázy sa potom podieľa na fosforylácii inaktívnych cieľových proteínov v cytosóle.

V súčasnosti je najpravdepodobnejšia lokalizácia membrány primárneho účinku takmer všetkých proteínových hormónov, vrátane inzulínu. Boli získané dôkazy o existencii špecifického inzulínového receptora na vonkajšej plazmatickej membráne takmer všetkých buniek v tele, ako aj o vytvorení komplexu inzulín-receptor. Receptor sa syntetizuje ako prekurzor - polypeptid (1 382 aminokyselinových zvyškov, mol. Hmotnosť 190000), ktorý sa ďalej delí na a a p podjednotky, t.j. na heterodiméri (vo vzorci a22) spojené disulfidovými väzbami. Ukázalo sa, že ak a-podjednotky (mol. Hmotnosť 135000) sú takmer úplne umiestnené na vonkajšej strane biomembrány, pričom vykonávajú funkciu väzby inzulínových buniek, potom β-podjednotky (mol. Hmotnosť 95000) sú transmembránový proteín, ktorý vykonáva funkciu konverzie signálu (obr. 8.1). ). Koncentrácia inzulínových receptorov na povrchu dosahuje 20 000 na bunku a ich polčas je 7-12 hodín.

Najzaujímavejšou vlastnosťou inzulínového receptora, ktorý je odlišný od všetkých ostatných hormónových receptorov proteínovej a peptidovej povahy, je jeho schopnosť autofosforylácie, t.j. keď je receptor vybavený samotnou aktivitou proteínkinázy (tyrozínkinázy). Keď je inzulín naviazaný na a-reťazce receptora, aktivita tyrozínkinázy β-reťazcov je aktivovaná fosforyláciou ich zvyškov tyrozínu. Aktívna p-reťazcová tyrozínkináza spúšťa kaskádu fosforylácie - defosforylácie proteínkináz, najmä membránových alebo cytozolických serínov alebo treonínkináz, t.j. proteínkinázy a cieľové proteíny, ktorých fosforylácia sa uskutočňuje OH skupinami serínu a treonínu. V dôsledku toho dochádza k zmenám v bunkovej aktivite, najmä aktivácii a inhibícii enzýmov, transportu glukózy, syntéze polymérnych molekúl nukleových kyselín a proteínov atď. Malo by sa však zdôrazniť, že doteraz neboli opísané jemné molekulárne mechanizmy signálnych transdukčných ciest z komplexu inzulínový receptor s množstvom intracelulárnych procesov. Na týchto procesoch sa môže zúčastniť rad intracelulárnych druhých poslov, najmä cyklických nukleotidov, derivátov fosfatidylinositolov, atď., Okrem toho nie je možné vylúčiť existenciu intracelulárneho mediátora alebo mediátora inzulínu (špeciálny intracelulárny receptor), ktorý riadi transkripciu génu, a teda syntézu mRNA. Predpokladá sa, že účinok inzulínu a účasť na regulácii génovej expresie alebo transkripcii špecifickej mRNA možno vysvetliť jej úlohou v takých základných životných procesoch, ako je embryogenéza a bunková diferenciácia vyšších organizmov.

Príručka pre lekárov 21

Chémia a chemická technológia

Chemická povaha inzulínu

Inzulín sa tvorí v bunkách Langerhansových ostrovčekov z jeho predchodcu, proinzulínu. Chemickou povahou je proteín. Inzulínová molekula pozostáva z dvoch polypeptidových reťazcov, ktoré obsahujú 51 aminokyselín. Polypeptidové reťazce sú spojené v dvoch bodoch disulfidovými mostíkmi. Inzulín dáva takmer všetky charakteristické farebné reakcie na proteín. [C.176]

Vývoj biologickej chémie viedol k vzniku nových vedných odborov, metodicky a metodicky úzko súvisiacich s biochémiou. Molekulárna biológia, génové a bunkové inžinierstvo sa tak rýchlo vyvíjajú. V súčasnosti sú dosiahnuteľné úlohy syntetizácie genetického materiálu a jeho začlenenia do dedičného zariadenia bunky. Pomocou mikróbov je možné syntetizovať proteíny a regulátory charakteristické pre ľudí, ako je inzulín alebo interferón. Základné informácie o chemickej povahe zložiek biologického systému poskytujú cielený biomedicínsky účinok na niekoľkých úrovniach systému: 1) Vytvorenie látok škodlivých pre patogénne mikróby, ktoré sa môžu v ľudskom tele vyvíjať, malo zásadný význam. Získanie antibiotík, zistenie mechanizmov ich pôsobenia, vývoj metód ich syntézy a modifikácie umožnili prekonať mnohé ochorenia vrátane infekčných. Najvýraznejším príkladom je vytvorenie celej série penicilínových antibiotík. Penicilín a jeho analógy, uložené v stene baktérií, zabraňujú ich rastu a neovplyvňujú bunky ľudského tela. Mnohé antibiotické inhibičné účinky na proces biosyntézy proteínov v baktériách [c.198]

Chemická povaha inzulínu a jeho vplyv na metabolizmus. [C.98]

Chemická povaha a biosyntéza inzulínu [c.187]

Hormóny môžu byť svojou chemickou povahou rozdelené do dvoch skupín: Aminokyseliny a príbuzné zlúčeniny (adrenalín, tyroxín), polypeptidy a proteíny (inzulín, hormóny prednej hypofýzy) sú zahrnuté v jednej skupine. Druhá skupina hormónov sa skladá zo steroidov vylučovaných pohlavnými žľazami a kôrou nadobličiek. Steroidné hormóny regulujú metabolizmus, rast, zrenie, starnutie a reprodukciu, ovplyvňujú výkon a odolnosť organizmu. Takéto rôznorodé javy, ako je rast vlasov a vypadávanie vlasov, svalová sila u mužov, vývoj prsných žliaz u žien, sexuálne sfarbenie rýb a vtákov atď., Závisí od ich biologických účinkov [C.188]

Chemickou štruktúrou - proteínové a peptidové hormóny (inzulín, glukagón, parathormón, vazopresín, kalcitonín atď.), Deriváty aminokyselín (adrenalín, tyroxín), steroidné hormóny (kortizol, aldosterón, testosterón atď.). [Č.104]


Napriek veľkému počtu štúdií zostáva čisto chemický aspekt účinku inzulínu nejasný. Všeobecne sa predpokladá, že hormón pôsobí na plazmatické membrány všetkých tkanív, čo spôsobuje výrazné zmeny v priepustnosti, čo vedie k zvýšeniu absorpcie glukózy, rôznych iónov a ďalších látok. Takéto zmeny priepustnosti môžu spôsobiť silný vplyv inzulínu na najdôležitejšie procesy biosyntézy, najmä zvýšenie syntézy glykogénu, lipidov a proteínov. Súčasne sú potlačené procesy katabolizmu a znižuje sa aktivita katabolických enzýmov, napríklad glukóza-6-fosfatázy. Kľúčom k pochopeniu účinku inzulínu môže byť objasnenie otázky povahy jeho sekundárneho mediátora, podobného v jeho účinku na cAMP. Bolo navrhnuté, že cAMP je sekundárny mediátor pre inzulín, ale je pravdepodobnejšie, že túto úlohu plní niektorý ión, napríklad K +. [Č.505]

Metódy selektívnej hydrolýzy, separácie a identifikácie vyvinuté v posledných rokoch otvorili nové možnosti pre chemickú štúdiu štruktúry polypeptidov a proteínov. Ako už bolo spomenuté, tieto prírodné produkty zahŕňajú rôzne materiálne antibiotiká, hormóny, toxíny, enzýmy. Vírusy, vlákna, atď. Hoci v krátkom časovom období sa dosiahol veľký pokrok pri určovaní štruktúry rôznych prírodných produktov, práca na stanovení chemickej štruktúry proteínov je do značnej miery komplikovaná ich makromolekulárnou povahou. Štúdium sekvencie aminokyselín v polypeptidoch a proteínoch ukazuje prítomnosť zvláštnej skupiny aminokyselín v nich. Napríklad zo siedmich základných aminokyselín prítomných v ACTH sú štyri umiestnené v susedstve a všetkých sedem je zahrnutých v sekvencii 14 aminokyselín zo siedmich kyslých aminokyselín nachádzajúcich sa v tomto hormóne, tri sú v susedstve. V ribonukleáze sú vedľa seba umiestnené tri serínové zvyšky a tri alanínové zvyšky, v inzulíne sa nachádzajú tri aromatické aminokyseliny. Pre rad enzýmov - trombín, trypsín, chymotrypsín a fosfoglukomutázu sa zaznamenala prítomnosť rovnakej sekvencie šiestich aminokyselín. Treba poznamenať, že určité tripeptidy hrajú dôležitú úlohu v štruktúre a mechanizme účinku proteolytických enzýmov [160]. V súčasnej dobe, vzhľadom na obmedzenú povahu našich poznatkov týkajúcich sa presného molekulárneho mechanizmu pôsobenia hormónov a enzýmov, môžeme robiť len predpoklady o význame troch alebo iných aminokyselinových skupín. Otázku vzťahu určitej sekvencie aminokyselín s funkciami rôznych zlúčenín je možné objasniť len vtedy, keď sa akumuluje experimentálny materiál. Zdá sa teda, že bude možné mať oveľa komplexnejšie pochopenie mechanizmu pôsobenia prírodných zlúčenín na molekulárnej úrovni. [C.418]

Diabetický pacient dostane hormón inzulín, ktorý je svojou chemickou povahou proteín. Vysvetlite, prečo sa podáva intravenózne a nie s jedlom. [C.373]


Podľa moderných koncepcií sa biosyntéza inzulínu vykonáva v 3 bunkách pankreatických ostrovčekov z jeho prekurzora proinzulínu, najprv izolovaného D. Steinerom v roku 1966. V súčasnosti sa objasňuje nielen primárna štruktúra proinzulínu, ale aj jeho chemická syntéza (pozri obr. 1.14)., Proinzulín je reprezentovaný jedným polypeptidovým reťazcom obsahujúcim 84 aminokyselinových zvyškov, neobsahuje biologické, t.j. hormonálna aktivita. Mikrozómová frakcia 3 buniek pankreatických ostrovčekov sa považuje za miesto syntézy proinzulínu, pričom neaktívny proinzulín sa premieňa na aktívny inzulín (najpodstatnejšia časť syntézy), keď sa proinzulín prenesie z ribozómov na sekrečné granule čiastočnou proteolýzou (štiepenie peptidu obsahujúceho 33 aminokyselinových zvyškov z C-konca polypeptidu a názov spojovacieho peptidu alebo C-peptid-da). Dĺžka a primárna štruktúra C-peptidu sú vystavené väčším zmenám v rôznych živočíšnych druhoch ako sekvencia reťazcov inzulínu A a B. Bolo zistené, že východiskovým prekurzorom inzulínu je preproinzulín, ktorý okrem proinzulínu obsahuje takzvanú vedúcu alebo signálnu sekvenciu na N-konci, pozostávajúcu z 23 aminokyselinových zvyškov pri tvorbe proinzulínovej molekuly, tento signálny peptid je štiepený špeciálnou peptidázou. Ďalej, molekula proinzulínu tiež podlieha čiastočnej proteolýze a za pôsobenia proteinázy podobnej trypsínu sa štiepia dve bázické aminokyseliny z N- a C-konca peptidu C, respektíve dipeptidov Apr-Apr a Liz-Apr (pozri obr. 1.14). Povaha enzýmov a subtilných mechanizmov tohto dôležitého biologického procesu - tvorba aktívnej inzulínovej molekuly však nie je úplne objasnená. [C.268]

Niektoré žľazy uvoľňujú látky, ktoré produkujú priamo do krvi. Takéto žľazy sa nazývajú žliaz s vnútorným vylučovaním a produkty, ktoré uvoľňujú, ktoré vstupujú do krvného obehu a majú silný účinok na celé telo, sa nazývajú hormóny. Medzi hormónmi sú látky s jednoduchou chemickou štruktúrou, ale existujú aj látky patriace do skupiny proteínov. Príkladom proteínových hormónov je inzulín - látka s nedostatkom, pri ktorom má telo vážne ochorenie - diabetes mellitus alebo diabetes mellitus, pri ktorom telo nemôže normálne absorbovať sacharidy a vylučuje sa vo forme glukózy močom. [C.303]

Hormóny chemickej povahy sú rozdelené do dvoch skupín: rovnaká skupina zahŕňa aminokyseliny a príbuzné zlúčeniny (adrenalín, tyroxín), proteíny a polypeptidy (inzulín, hormóny prednej hypofýzy). Druhá skupina zahŕňa steroidné hormóny (pohlavie a kôra nadobličiek). [C.183]

Cieľom lekcie je upevniť predstavy o chemickej povahe hormónov a mechanizmoch hormonálnej regulácie metabolizmu. Oboznámiť sa s metódou výpočtu dennej dávky inzulínu pre pacientov s novo diagnostikovaným diabetes mellitus. [C.388]

Chemická individualita alebo druhová špecifickosť proteínov sa dá ľahko zistiť sérologickými prostriedkami. Ak sa zvieraťu (napr. Králikovi) vstrekne do krvi cudzí proteín (antigén), v tele sa vytvoria špecifické protilátky, ktoré sú proteínmi podobnými globulínu a nachádzajú sa najmä v frakcii γ-globulínu proteínov krvného séra. Antigény a protilátky vzájomne interagujú za vzniku zrazeniny (zrazeniny), ktorá môže byť pozorovaná pridaním zvieraťa, ktoré bolo injektované do krvného obehu cudzieho proteínu (imunizovaného zvieraťa) rovnakého proteínu (antigénu) do krvného séra. Tvorba zrazeniny sa nazýva zrážacia reakcia. Táto reakcia je veľmi jemná a umožňuje odhaliť vlastnosti proteínov, ktoré sú v ich chemickej štúdii nepolapiteľné. Napríklad dôkladná chemická štúdia hemoglobínu v krvi koní, oviec a psov neodhalí žiadne znaky v ich chemickej štruktúre. Medzitým sa so zavedením týchto hemoglobínov do krvi králika vytvoria protilátky špecifické pre každý z nich. Niektoré proteíny sú však známe, že takmer nespôsobujú tvorbu protilátok. Proteínové hormóny (inzulín, niektoré hormóny hypofýzy atď.), Izolované z endokrinných žliaz hovädzieho dobytka, keď sa injekčne podávajú do krvi ľudí (a tiež zvierat) prakticky nespôsobujú tvorbu protilátok. Je potrebné vychádzať z toho, že chemické rozdiely v štruktúre proteínov živočíšneho hormónu a proteínov ľudského hormónu sú také malé, že nie sú vždy sérologicky zistené. Táto okolnosť má veľký praktický význam, pretože umožňuje, aby hormónové proteíny boli široko používané v lekárskej praxi bez strachu, že spôsobia zrážkovú reakciu, keď sa znovu zavedú do ľudského tela. [Č.38]

Nakoniec, štvrtou vlastnosťou polypeptidového reťazca je, že jeho jadro, postavené z -NH-OT-CO fragmentov, je obklopené bočnými reťazcami rôznej chemickej povahy, ako je možné vidieť pri zvažovaní štruktúry inzulínového fragmentu (pozri 5)., [Č.51]

Z toho všetkého vyplýva, že kľúčové objavy v oblasti biologickej syntézy proteínov sú záležitosťou budúcnosti. Bez ohľadu na enzýmový mechanizmus na tvorbu peptidových väzieb je zrejmé, že je to len časť všeobecnej schémy tvorby proteínov. Zostáva napríklad otázka povahy síl, ktoré dávajú proteíny, ktoré sú z biologického hľadiska také dôležité, ako enzýmy alebo hormóny, ich charakteristické fyzikálne, chemické a fyziologické vlastnosti. Denaturovaná inzulínová molekula, hoci je am- [c.78]

Chemická povaha Inzulín je proteín (molekulová hmotnosť 6000), čo je prvý proteínový hormón, ktorého chemická povaha je dešifrovaná. Inzulínová molekula je vytvorená z 2 polypeptidových reťazcov - monomérov, z ktorých A reťazec obsahuje 21 aminokyselinových zvyškov a B reťazec - 30 aminokyselinových zvyškov. Polypeptidové reťazce sú vzájomne spojené disulfidovými mostíkmi na úkor sulfhydrylových skupín cysteínových molekúl. Umiestnenie aminokyselín v polypeptidových reťazcoch A a B je Sangerom úplne dešifrované av roku 1963 iní autori uskutočnili syntézu inzulínu. [C.95]

Vo svojich prvých experimentoch o extrakcii nukleínu z buniek hnisu, uskutočnených asi pred storočím, sa zistilo, že v eukaryotických jadrách je záporne nabitá DNA v komplexe s približne rovnakým počtom kladne nabitých bázických proteínov. Vo svojej práci vykonanej na začiatku storočia Kossel založil nielen povahu chemických zložiek DNA, ale tiež zistil zloženie hlavných proteínov spojených s DNA. Z týchto proteínov sú najdôležitejšie históny, ktoré sú polypeptidovými reťazcami s dĺžkou 50 až 200 aminokyselinových zvyškov. Pozitívny náboj histónov je spôsobený vysokým obsahom troch bázických aminokyselín arginínu, lyzínu a histidínu, v bočných reťazcoch ktorých je druhá aminoskupina (Obr. 15), ich podiel predstavuje takmer 25% všetkých histónov. Je zaujímavé porovnať vysoký obsah esenciálnych aminokyselín v histónoch s údajmi o zložení aminokyselín rôznych proteínov uvedených v tabuľke č. 2, z ktorého je zrejmé, že bázické aminokyseliny tvoria iba 8 až 12% všetkých aminokyselinových zvyškov proteínov, ako je napríklad p-galaktozidáza, polypeptid tryptofánsyntázy A z E. oli a hovädzí inzulín. Interakcia medzi DNA a histónmi v chromozóme je pravdepodobne spôsobená tvorbou iónových väzieb medzi fosfátovými skupinami polynukleotidového reťazca a bočnými aminoskupinami polypeptidového reťazca. DNA a históny predstavujú približne 3 z celkovej hmotnosti väčšiny chromozómov, zvyšok sa zvyčajne pripisuje proteínom, ktoré nie sú histónové a RNA. [C.498]

Fruktóza, alebo ovocie, ovocie alebo medový cukor, je v prírode veľmi rozšírená. Je obzvlášť bohatý na jablká a paradajky, ako aj včelí med, ktorý je takmer polovičný zložený z fruktózy. V porovnaní s bežným potravinárskym cukrom (ktorý obsahuje aj fruktózu, ale vo forme chemickej zlúčeniny s menej sladkou glukózou) má fruktóza príjemnejšiu chuť a podľa odbornej terminológie má fruktóza medovú chuť a pravidelný cukor je sladký. Je o 60 - 70% sladší ako cukor a môže byť spotrebovaný menej, čo znamená, že obsah kalórií v produkte bude tiež nižší. To je dôležité z hľadiska výživy výživy. Fruktóza, na rozdiel od glukózy a potravinového cukru, môže byť konzumovaná diabetikmi, pretože náhrada cukru fruktózou významne znižuje pravdepodobnosť diabetu. Je to preto, že absorpcia fruktózy nie je spojená s konverziou inzulínu. Okrem toho spôsobuje menej zubných ochorení ako cukor. V zmesi s glukózou fruktóza nekryštalizuje (nie je kandizovaná), preto našla široké uplatnenie pri výrobe zmrzliny, cukroviniek atď. [C.19]

Podrobne sa objasnila chemická povaha takmer všetkých známych hormónov (vrátane primárnej štruktúry proteínových a peptidových hormónov), ale doteraz neboli vyvinuté žiadne všeobecné zásady pre ich názvoslovie. Chemické názvy mnohých hormónov presne odrážajú ich chemickú štruktúru a sú veľmi ťažkopádne. Preto sa bežne používajú triviálne názvy hormónov. Prijatá nomenklatúra označuje zdroj hormónu (napríklad inzulín - z latiny. Insula - ostrov) alebo odráža jeho funkciu (napríklad prolaktín, vazopresín). Pre niektoré hormóny hypofýzy (napríklad luteinizácia a stimulácia folikulov), ako aj pre všetky hypotalamické hormóny boli vyvinuté nové pracovné názvy. [Č.250]

Cukrovka je veľmi časté ochorenie a percento ľudí s diabetom je vyššie v rozvinutých krajinách (čo súvisí so zvýšením spotreby mäsa). Preto je štúdium biologického účinku inzulínu a možnosti regulácie metabolizmu cukru v tele jedným z naliehavých problémov modernej biológie a medicíny. > Zvyčajne sa na liečbu diabetikov používa inzulín živočíšneho pôvodu, extrahovaný zo žliaz slinivky bravčového dobytka. Nedávno sa však zistilo, že u mnohých pacientov je takýto inzulín neúčinný a v niektorých prípadoch vedie k alergickým reakciám organizmu (je to spôsobené tým, že živočíšny inzulín v jeho štruktúre je trochu odlišný od ľudského inzulínu a ľudské telo odmieta prijať cudzí hormón). Výnimočný význam úlohy vedcov skúmať chemickú povahu ľudského inzulínu a naučiť sa, ako získať tento hormón umelými prostriedkami, je teda jasný. [C.95]

Syntéza. Realizácia syntézy proteínov chemickými prostriedkami pritiahla pozornosť mnohých výskumníkov. Spôsob syntézy na pevnej fáze, vyvinutý B. Merrifieldom, umožnil získať pomerne veľké polypeptidy. Rovnakým spôsobom sa získal hormón inzulín, ktorý už možno pripísať triede proteínov. V prípade inzulínu bolo ťažšie spojiť dva polypeptidové reťazce do aktívnej makromolekuly. K. Dickson a A. Wardlow sa s touto úlohou vyrovnávali a položili základ pre chemickú syntézu proteínov. Napriek vývoju automatických syntetizátorov však metóda chemickej syntézy proteínov nebola veľmi rozšírená kvôli veľkému počtu technických obmedzení. V prírode sa malé polypeptidy syntetizujú s použitím vhodných enzýmov, ale väčšina proteínov sa vytvára prostredníctvom syntézy matrice. [Č.40]

V súčasnosti je vďaka Sangerovmu výskumu objasnená chemická povaha inzulínu. [C.149]

Vyššie uvedené hormóny a mediátory majú významne odlišnú chemickú povahu. Inzulín a somatomedíny - polypeptidy, antidiuretický hormón a angiotenzín - peptidy, acetylcholín a kate [c.38]

Mnohé vynikajúce výsledky sa už dosiahli v chémii proteínov. Vyvinuté moderné fyzikálno-chemické metódy pre štúdium aminokyselín, peptidov a proteínov. Bola stanovená primárna štruktúra niektorých proteínových enzýmov a hormónov, ako je adrenokortikotropný hormón, inzulín, ribonukleáza, myoglobín, hemoglobín, cytochróm c, lyzozým, chymotrypsinogén, proteín vírusu tabakovej mozaiky a ďalšie. Úspešne vyvinuté metódy syntézy biologicky aktívnych proteínov a peptidov. V roku 1963 sa uskutočnila syntéza prvého proteínu s vysokou molekulovou hmotnosťou hormonálnej povahy - inzulínu a v roku 1969 - syntézy enzýmu p1 [bonukleázy (124 aminokyselinových zvyškov). Študovala sa priestorová štruktúra myoglobínu, hemoglobínu, lyzozýmu, chymotrypsínu, karboxypeptidázy A, ribonukleázy a ďalších proteínov. Tieto úspechy, okrem vysokej vedeckej hodnoty, majú veľký praktický význam pre medicínu, poľnohospodárstvo a mnohé priemyselné odvetvia. [C.18]

To však neznamená, že podmienky pre implementáciu a mechanizmy chemických a fyzikálnych procesov, ktoré sa vyskytujú v anorganickej prírode av živej bunke na molekulárnej úrovni, sú rovnaké. Chémia biologických organizmov v porovnaní s neživými systémami má svoje špecifiká. Prístroj živej bunky je neporovnateľne dokonalejší ako neživý systém, jeho schopnosť syntetizovať potrebné biologické látky do značnej miery prevyšuje prostriedky, ktoré sú teraz k dispozícii syntetickému chemikovi. Je známe, že pri realizácii najdôležitejších úspechov biochémie - chemickej syntézy inzulínu - hormónu, ktorý riadi metabolizmus sacharidov v tele, muselo byť vykonaných 228 stupňov, ktoré strávili desaťtisíce ľudských hodín. Ako je vypočítané, v živej bunke trvá syntéza proteínovej molekuly dve až tri sekundy. Nie je možné nesúhlasiť s tvrdením akademika [c.95]

Zinku. 2n. Chemický prvok P skupiny periodického systému prvkov. Atómová hmotnosť 65,37. Dvojmocný kov. V prírode sa vyskytuje prevažne vo forme sírovej cp 7pz a uhličitej cc 7pc0z. Zahrnuté v zložení rastlín, zvierat a mikroorganizmov. Rastliny obsahujú 15 až 70 mg C. na 1 kg sušiny, v tele zvierat - od 30 do 90 mg na 1 kg živej hmotnosti v krvi až do 9 mg / l. C. je súčasťou hormónu inzulínu. Zvyšuje aktivitu karbohydrázy - enzýmu, ktorý rozkladá kyselinu uhličitú na oxid uhličitý a vodu. C. sa koncentruje v zárodočných bunkách. Soľ C. zvyšuje aktivitu gonadotropných hormónov. Obsah uhlíka v pôdach sa pohybuje od 25 - 65 mg / kg, vrátane stráviteľného m pre pestované plodiny, od 0,03 do 20 mg / kg (najviac v podzolových pôdach a veľmi málo v neutrálnom chernozme a v mierne alkalické gaštanové, hnedé pôdy a sivé pôdy). Pozri Zinko- [p.354]

Pozri strany, kde sa uvádza termín chemická povaha inzulínu: [c.42] [c.233] [c.282] [c.573] [c.344] [c.3] Biologická chémia vydanie 3 (1960) - [c 0,187]

Biologická chémia vydanie 4 (1965) - [c.198]

Inzulín: chemická povaha, sekrečná regulácia, mechanizmus účinku, úloha v metabolizme

Praktická izolácia inzulínu patrí k vedcom z University of Toronto F. Banting a C. Bestu. V jeho čistej forme bol získaný v roku 1922. z alkoholických extraktov pankreatických ostrovčekov. Inzulín je dvojreťazcový polypeptid obsahujúci 51 aminokyselinových zvyškov. A-reťazec obsahuje 21 aminokyselinových zvyškov, B-reťazec - 30. Oba reťazce sú spojené disulfidovými mostíkmi cez cysteínové zvyšky v polohách B7 a A7, B19 a A20. Hmotnosť inzulínu je 5700, v roztoku inzulín ľahko asociuje, tvorí izologické diméry a za určitých podmienok väčšie oligoméry.

Translačným produktom mRNA proinzulínu v bezbunkových systémoch syntézy proteínov je polypeptid nazývaný preproinzulín. Molekula preproinzulínu pozostáva zo 110 aminokyselinových zvyškov a jej M = 11 500. Trvanie existencie preproinzulínu je asi 1 min. Po odštiepení signálneho peptidu s 24 aminokyselinami sa prepro-inzulínová molekula konvertuje na proinzulínovú molekulu. Ten sa transportuje vo forme mikrobublín cez cisterny do Golgiho komplexu, kde sa uskutočňuje "balenie" v sekrečných vezikulách. Polypeptidový reťazec proinzulínu obsahuje 86 aminokyselinových zvyškov, jeho M = 9000. Pri interakcii so zinkom tvorí proinzulín komplexy s M = 54000, ktoré sú tiež hexaméry s dvoma atómami zinku v každom z nich. Proinzulín s alebo bez zinku môže tiež tvoriť kryštály.

V sekrečných granulách Golgiho komplexu sa proinzulín premieňa na inzulín. Toto je prchavá reakcia, ktorá vyžaduje 30-60 minút na dokončenie. Predpokladá sa, že tvorba inzulínu z proinzulínu sa vyskytuje nielen v Golgiho komplexe, ale aj v novo vytvorených sekrečných granulách, alebo v „progresónoch“, ktoré opúšťajú Golgiho komplex a nachádzajú sa v cytoplazme bunky. V týchto granulách sa inzulín tvorí z proinzulínu mnoho hodín.

Inzulín je najmladší hormón.

štruktúra

Inzulín je proteín pozostávajúci z dvoch peptidových reťazcov A (21 aminokyselín) a B (30 aminokyselín) spojených disulfidovými mostíkmi. Celkovo je v zrelom ľudskom inzulíne prítomných 51 aminokyselín a jeho molekulová hmotnosť je 5,7 kDa.

syntéza

Inzulín sa syntetizuje v p-bunkách pankreasu vo forme preproinzulínu, na konci ktorého je terminálna signálna sekvencia 23 aminokyselín, ktorá slúži ako vodič pre celú molekulu do dutiny endoplazmatického retikula. Terminálna sekvencia je okamžite odštiepená a proinzulín je transportovaný do Golgiho aparátu. V tomto štádiu sú A-reťazec, B-reťazec a C-peptid prítomné v proinzulínovej molekule (spojenie je pripojenie). V Golgiho aparáte je proinzulín zabalený do sekrečných granúl spolu s enzýmami potrebnými na "zrenie" hormónu. Keď sa granule pohybujú na plazmatickú membránu, vytvárajú sa disulfidové mostíky, C-peptidové spojivo sa narezáva (31 aminokyselín) a vytvára sa konečná inzulínová molekula. V hotových granulách je inzulín v kryštalickom stave vo forme hexaméru vytvoreného za účasti dvoch iónov Zn2 +.

Schéma syntézy inzulínu

Regulácia syntézy a sekrécie

Sekrécia inzulínu prebieha kontinuálne a asi 50% inzulínu uvoľňovaného z p-buniek nie je v žiadnom prípade spojený s príjmom potravy alebo inými vplyvmi. Počas dňa pankreas uvoľňuje asi 1/5 inzulínových rezerv v ňom.

Hlavným stimulátorom sekrécie inzulínu je zvýšenie koncentrácie glukózy v krvi nad 5,5 mmol / l, maximálna sekrécia dosahuje 17-28 mmol / l. Zvláštnosťou tejto stimulácie je dvojfázové zvýšenie sekrécie inzulínu:

  • Prvá fáza trvá 5-10 minút a koncentrácia hormónov sa môže zvýšiť 10-násobne, potom sa jej množstvo znižuje,
  • Druhá fáza začína približne 15 minút po nástupe hyperglykémie a pokračuje počas celého obdobia, čo vedie k zvýšeniu hladiny hormónu o 15-25 krát.

Čím dlhšie je koncentrácia glukózy v krvi, tým väčší je počet p-buniek spojený s vylučovaním inzulínu.

Indukcia syntézy inzulínu nastáva od momentu prenikania glukózy do bunky po transláciu mRNA inzulínu. Reguluje sa zvýšením transkripcie inzulínového génu, zvýšením stability inzulínovej mRNA a zvýšením translácie inzulínovej mRNA.

Aktivácia sekrécie inzulínu

1. Po penetrácii glukózy do β-buniek (cez GluT-1 a GluT-2) je fosforylovaný hexokinázou IV (glukokináza, má nízku afinitu k glukóze),

2. Potom sa glukóza oxiduje aeróbne, pričom rýchlosť oxidácie glukózy závisí lineárne od jej množstva,

3. Výsledkom je akumulácia ATP, ktorej množstvo tiež priamo závisí od koncentrácie glukózy v krvi,

4. Akumulácia ATP stimuluje uzavretie iónových K + kanálov, čo vedie k depolarizácii membrán,

5. Depolarizácia membrány vedie k otvoreniu potenciálovo závislých Ca2 + kanálov a prívodu iónov Ca2 + do bunky,

6. Prichádzajúce ióny Ca2 + aktivujú fosfolipázu C a spúšťajú mechanizmus prenášajúci vápnik-fosfolipidový signál s tvorbou DAG a inozitol-trifosfátu (IF3)

7. Vzhľad IF3 v cytozole otvára kanály Ca2 + v endoplazmatickom retikule, ktoré urýchľuje akumuláciu iónov Ca2 + v cytosóle,

8. Prudké zvýšenie koncentrácie iónov Ca2 + v bunke vedie k prenosu sekrečných granúl na plazmatickú membránu, ich fúzii s ňou a exocytóze zrelých inzulínových kryštálov na vonkajšiu stranu,

9. Ďalej rozpad kryštálov, separácia iónov Zn2 + a uvoľňovanie aktívnych molekúl inzulínu do krvného obehu.

Schéma intracelulárnej regulácie syntézy inzulínu s účasťou glukózy

Opísaný vodiaci mechanizmus môže byť nastavený jedným alebo druhým smerom pod vplyvom mnohých ďalších faktorov, ako sú aminokyseliny, mastné kyseliny, gastrointestinálne hormóny a iné hormóny, nervová regulácia.

Z aminokyselín lyzín a arginín najviac ovplyvňujú sekréciu hormónu. Ale samy o sebe takmer nestimulujú sekréciu, ich účinok závisí od prítomnosti hyperglykémie, t.j. aminokyseliny len potencujú účinok glukózy.

Voľné mastné kyseliny sú tiež faktormi, ktoré stimulujú sekréciu inzulínu, ale tiež len v prítomnosti glukózy. Keď majú hypoglykémia opačný účinok, potláčajú expresiu génu inzulínu.

Logická je pozitívna citlivosť sekrécie inzulínu na pôsobenie hormónov gastrointestinálneho traktu - inkretíny (enteroglukagón a inzulínotropný polypeptid závislý od glukózy), cholecystokinín, sekretín, gastrín, gastrický inhibičný polypeptid.

Klinicky dôležitá a do určitej miery nebezpečná je zvýšená sekrécia inzulínu s predĺženou expozíciou somatotropného hormónu, ACTH a glukokortikoidov, estrogénov, progestínov. To zvyšuje riziko deplécie p-buniek, zníženie syntézy inzulínu a výskyt inzulínu závislého diabetes mellitus. Toto možno pozorovať pri použití týchto hormónov v terapii alebo patológiách spojených s ich hyperfunkciou.

Nervová regulácia pankreatických p-buniek zahŕňa adrenergnú a cholinergnú reguláciu. Akékoľvek namáhania (emocionálna a / alebo fyzická námaha, hypoxia, hypotermia, poranenia, popáleniny) zvyšujú aktivitu sympatického nervového systému a inhibujú sekréciu inzulínu v dôsledku aktivácie α2-adrenergné receptory. Na druhej strane, stimulácia β2-adrenoreceptory vedú k zvýšenej sekrécii.

Sekrécia inzulínu je tiež kontrolovaná n.vagus, ktorý je zase kontrolovaný hypotalamom, ktorý je citlivý na koncentráciu glukózy v krvi.

terč

Všetky tkanivá, ktoré majú receptory, môžu byť klasifikované ako cieľové orgány inzulínu. Inzulínové receptory sa nachádzajú na takmer všetkých bunkách okrem nervových buniek, ale v rôznych množstvách. Nervové bunky nemajú receptory inzulínu, pretože jednoducho neprenikne cez hematoencefalickú bariéru.

Inzulínový receptor je glykoproteín konštruovaný z dvoch dimérov, z ktorých každý sa skladá z a- a p-podjednotiek (ap).2. Obe podjednotky sú kódované jedným génom chromozómu 19 a tvoria sa ako výsledok čiastočnej proteolýzy jedného prekurzora. Polčas receptora je 7-12 hodín.

Keď sa inzulín viaže na receptor, mení sa konformácia receptora a viažu sa na seba, pričom tvoria mikroagregáty.

Väzba inzulínu na receptor iniciuje enzymatickú kaskádu fosforylačných reakcií. Predovšetkým autofosforylované zvyšky tyrozínu na intracelulárnej doméne samotného receptora. Toto aktivuje receptor a vedie k fosforylácii serínových zvyškov na špeciálnom proteíne nazývanom substrát inzulínového receptora (SIR, alebo častejšie IRS z anglického substrátu inzulínového receptora). Existujú štyri typy takýchto IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Substráty inzulínového receptora tiež zahŕňajú proteíny Grb-1 a Shc, ktoré sa líšia od IRS aminokyselinovej sekvencie.

Dva mechanizmy na realizáciu účinkov inzulínu

Ďalšie podujatia sú rozdelené do dvoch oblastí:

1. Procesy spojené s aktiváciou fosfoinozitol-3-kinázy - riadia hlavne metabolické reakcie metabolizmu proteínov, sacharidov a lipidov (rýchle a veľmi rýchle účinky inzulínu). Patria sem aj procesy, ktoré regulujú aktivitu transportérov glukózy a absorpciu glukózy.

2. Reakcie spojené s aktivitou enzýmov MAP kinázy - vo všeobecnosti kontrolujú aktivitu chromatínu (pomalé a veľmi pomalé účinky inzulínu).

Takéto delenie je však podmienené, pretože v bunke sú enzýmy, ktoré sú citlivé na aktiváciu oboch kaskádových dráh.

Reakcie spojené s aktivitou fosfatidylinozitol-3-kinázy

Po aktivácii IRS proteín a množstvo pomocných proteínov prispievajú k fixácii heterodimérneho enzýmu fosfoinozitol-3-kinázy obsahujúcej regulačný p85 (názov pochádza z MM proteínu 85 kDa) a katalytickej p110 podjednotky na membráne. Táto kináza fosforyluje fosfatidylinozitol fosfátové membrány na 3. mieste k fosfatidylinozitol-3,4-difosfátu (PIP).2) a pred fosfatidylinozitol-3,4,5-trifosfátom (PIP)3). Považuje sa za pip3 môže pôsobiť ako membránová kotva pre iné prvky pôsobením inzulínu.

Vplyv fosfatidylinozitol-3-kinázy na fosfatidylinozitol-4,5-difosfát

Po vytvorení týchto fosfolipidov sa aktivuje proteínkináza PDK1 (3-fosfoinozitid-dependentná proteínkináza-1), ktorá spolu s DNA proteínkinázou (DNA-PK, anglicko-DNA-dependentná proteínkináza, DNA-PK) dvakrát fosforyluje proteínkinázu B (tiež často nazývanú AKT1, anglická RAC-alfa serín / treonín-proteínkináza), ktorá je pripojená k membráne prostredníctvom PIP3.

Fosforylácia aktivuje proteínkinázu B (AKT1), opúšťa membránu a presúva sa do cytoplazmy a bunkového jadra, kde fosforyluje početné cieľové proteíny (viac ako 100 kusov), ktoré poskytujú ďalšiu bunkovú odpoveď:

Mechanizmus účinku fosfoinozitol 3-kinázy
  • najmä je to účinok proteínkinázy B (AKT1), ktorý vedie k pohybu glukózových transportérov GluT-4 na bunkovú membránu a absorpcii glukózy myocytmi a adipocytmi.
  • tiež napríklad aktívna proteínová kináza B (AKT1) fosforyluje a aktivuje fosfodiesterázu (PDE), ktorá hydrolyzuje cAMP na AMP, čím sa znižuje koncentrácia cAMP v cieľových bunkách. Pretože s účasťou cAMP je aktivovaná proteínkináza A, stimuluje glykogén TAG-lipázu a fosforylázu, ako výsledok inzulínu v adipocytoch, lipolýze je potlačená a v pečeni je glykogenolýza zastavená.
Aktivačné reakcie fosfodiesterázy
  • Ďalším príkladom je pôsobenie proteínkinázy B (AKT) na kinázu glykogénsyntázy. Fosforylácia tejto kinázy ju inaktivuje. V dôsledku toho nie je schopný pôsobiť na glykogénsyntázu, fosforylovať a inaktivovať ju. Účinok inzulínu teda vedie k retencii glykogénsyntázy v aktívnej forme a syntéze glykogénu.

Reakcie spojené s aktiváciou dráhy kinázy MAP

Na samom začiatku tejto dráhy prichádza do úvahy ďalší substrát inzulínového receptora - proteín Shc (Src (doména obsahujúca homológiu 2) transformujúci proteín 1), ktorý sa viaže na aktivovaný (autofosforylovaný) inzulínový receptor. Ďalej, Shc-proteín interaguje s proteínom Grb (proteín naviazaný na receptor rastového faktora) a núti ho pripojiť sa k receptoru.

Aj v membráne je prítomný proteín Ras, ktorý je v pokojnom stave spojenom s HDP. V blízkosti proteínu Ras sa nachádzajú „pomocné“ proteíny - GEF (ang. GTF výmenný faktor) a SOS (angl. Syn sedemky) a proteín GAP (angl. GTPase activating factor).

Tvorba proteínového komplexu Shc-Grb aktivuje skupinu GEF-SOS-GAP a vedie k nahradeniu GDP GTP v proteíne Ras, čo spôsobuje jeho aktiváciu (komplex Ras-GTP) a prenos signálu na proteín kinázu Raf-1.

Pri aktivácii proteínkinázy Raf-1 sa viaže na plazmatickú membránu, fosforyluje ďalšie kinázy na tyrozínových, serínových a treonínových zvyškoch a tiež interaguje súčasne s inzulínovým receptorom.

Ďalej aktivovaný Raf-1 fosforyluje (aktivuje) MAPK-K, proteínkinázu MAPK (anglická mitogénom aktivovaná proteínkináza, tiež nazývaná MEK, angličtina MAPK / ERK kináza), ktorá zase fosforyluje enzým MAPK (MAP kináza, alebo tiež ERK, ang.

1. Po aktivácii MAP-kinázy priamo alebo prostredníctvom ďalších kináz fosforyluje cytoplazmatické proteíny a mení ich aktivitu, napríklad:

  • aktivácia fosfolipázy A2 vedie k odstráneniu kyseliny arachidónovej z fosfolipidov, ktorá sa potom premení na eikosanoidy,
  • aktivácia ribozomálnej kinázy spúšťa proces translácie proteínu,
  • aktivácia proteínových fosfatáz vedie k defosforylácii mnohých enzýmov.

2. Veľmi veľkým efektom je prenos inzulínového signálu do jadra. MAP kináza nezávisle fosforyluje a tým aktivuje množstvo transkripčných faktorov, čím sa zabezpečuje čítanie určitých génov dôležitých pre delenie, diferenciáciu a iné bunkové odpovede.

MAP-závislá cesta pre účinky inzulínu

Jedným z proteínov asociovaných s týmto mechanizmom je transkripčný faktor CREB (angl. CAMP). V neaktívnom stave je faktor defosforylovaný a neovplyvňuje transkripciu. Pri pôsobení aktivačných signálov sa faktor viaže na určité CRE-DNA sekvencie (angl. CAMP-responzívne elementy), posilňuje alebo oslabuje čítanie informácií z DNA a jej implementáciu. Okrem MAP-kinázovej dráhy je faktor citlivý na signálne dráhy spojené s proteínkinázou A a kalcium-kalmodulínom.

Rýchlosť účinkov inzulínu

Biologické účinky inzulínu sa delia rýchlosťou vývoja:

Veľmi rýchle efekty (sekundy)

Tieto účinky sú spojené so zmenami transmembránových transportov:

1. Aktivácia Na + / K + -ATPázy, ktorá spôsobuje uvoľňovanie Na + iónov a vstup K + iónov do bunky, čo vedie k hyperpolarizácii membrán buniek citlivých na inzulín (okrem hepatocytov).

2. Aktivácia výmenníka Na + / H + na cytoplazmatickej membráne mnohých buniek a výstup z buniek H + iónov výmenou za ióny Na +. Tento účinok je dôležitý v patogenéze hypertenzie u diabetes mellitus 2. typu.

3. Inhibícia membránového Ca2 + -ATPázy vedie k retencii iónov Ca2 + v cytosóle bunky.

4. Vstúpte na membránu myocytov a adipocytov transportérov glukózy GluT-4 a zvýšte 20 - 50-násobok objemu transportu glukózy do bunky.

Rýchle efekty (minúty)

Rýchle účinky spočívajú v zmene rýchlosti fosforylácie a defosforylácie metabolických enzýmov a regulačných proteínov. V dôsledku toho sa aktivita zvyšuje.

  • glykogénsyntáza (ukladanie glykogénu),
  • glukokináza, fosfofruktokináza a pyruvátkináza (glykolýza),
  • pyruvát dehydrogenázu (získanie acetyl-SKOA),
  • HMG-Scoa reduktáza (syntéza cholesterolu),
  • acetyl-Sko-karboxyláza (syntéza mastných kyselín),
  • glukóza-6-fosfátdehydrogenáza (cesta fosforečnanu pentózy),
  • fosfodiesteráza (zastavenie účinkov mobilizujúcich hormónov adrenalínu, glukagónu atď.).

Pomalé efekty (minúty až hodiny)

Pomalé účinky sú zmena rýchlosti transkripcie génov proteínov zodpovedných za metabolizmus, rast a delenie buniek, napríklad:

1. Indukcia syntézy enzýmov

  • glukokináza a pyruvátkináza (glykolýza),
  • ATP-citrátová lyáza, acetyl-SCA-karboxyláza, syntetáza mastných kyselín, cytosolická malátdehydrogenáza (syntéza mastných kyselín),
  • glukóza-6-fosfátdehydrogenáza (cesta fosforečnanu pentózy),

2. Represia syntézy mRNA, napríklad pre PEP karboxykinázu (glukoneogenéza).

3. Zvyšuje sérovú fosforyláciu ribozomálneho proteínu S6, ktorý podporuje procesy translácie.

Veľmi pomalé účinky (hodina denne)

Veľmi pomalé účinky realizujú mitogenézu a reprodukciu buniek. Tieto účinky napríklad zahŕňajú

1. Zvýšenie syntézy somatomedínu v pečeni v závislosti od rastového hormónu.

2. Zvýšenie bunkového rastu a proliferácia v synergii so somatomedínom.

3. Prechod buniek z fázy G1 do fázy S bunkového cyklu.

patológie

hypofunkcia

Diabetes mellitus závislý od inzulínu a bez inzulínu. Na diagnostiku týchto patológií na klinike aktívne využívajú záťažové testy a stanovenie koncentrácie inzulínu a C-peptidu.

O Nás

Nadobličky sú párovaný orgán umiestnený na vrchole oboch obličiek a zodpovedný za produkciu určitých hormónov.Dysfunkcia týchto žliaz môže spôsobiť vážne následky, vrátane kómy a smrti.